编号：YYHY00017

篇名：中药制剂前工艺中的新技术应用

原文： 从炮制后的中药材到制剂这一阶段所有工艺可统称为制剂前工艺。制剂前工艺包括粉碎，提取，分离，纯化，浓缩干燥等步骤，它对成药综合生产成本，产品质量等具有很大影响。因而在评价一个新药研究成果潜在价值时，不单要考查其疗效，剂型，还要对其制剂前工艺进行论证分析。近年来，新技术在制剂前工艺中的应用研究逐步深入，已在降低生产成本，减小毒副作用，提高疗效，增加制剂稳定性等方面扮演越来越重要的角色。本文对几种研究应用较为活跃的新技术作一概述。 一、 超微细粉化技术 　　 　　中药有效成分的溶出速度与药物粉碎度有关，同时与药物在体内的生物利用度之间存在密切关系。有人对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验，结果表明，三七药材45分钟溶出物含量和三七总皂苷溶出量大小顺序为：微粉>细粉>粗粉>颗粒。为了提高中药粉碎度，近年来，超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多，应用超声粉碎、超低温粉碎等现代超细微加工技术，可将原生药从传统粉碎工艺得到的中心粒径150～200目的粉未（75 微米以下），提高到现在的中心粒径为5～10微米以下。在该细度条件下，一般药材细胞的破壁率≥95％。这种新技术的采用，不仅适合各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。 　　粉碎过程中不产生局部过热状态下进行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中药材中的生物活性物质及各种营养成分，提高了药效。对某些特殊药材的粉碎，根据其侍点选择恰当的方法。根据中药不同来源与性质，粉碎可采用单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。对一些富合糖分，具一定动性的药材可采用传统粉碎方法如串料法；对合脂肪油较多的药材可用串油法；对珍珠、朱砂等可采用"水飞法"；对热可塑性的物料可采用低温粉碎等方法。 二、 提取技术 　　 　　随着科学技术的进步，在多学科互相渗透并对浸提原理及过程深入研究的基础上，已开发出一些浸提新方法，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取，微波提取等不断应用，提高了中药制剂的质量。 　　 　　半仿生提取法：即从生物药剂学的角度，将整伏药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。即先将药粉以一定pH 值的酸水提取，再用一定pH值的碱水提取，提取用水的最佳pH值和其它工艺参数的选择，可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选。以芍药贰、甘草次酸为指标，比较芍甘止痛颗粒半仿生提取法和传统水煎煮法的提取率，结果半仿生提取法优于传统水煎煮法。以小檗碱、黄芩甙、桅子甙为指标，考查寒痛定泡腾冲剂4种提取方法，结果半仿生提取法>半仿生提取醇沉法>水提取法>水提取法醇沉法。但半仿生提取法一般只适合水溶性大极性有效成分提取。 　　 超声提取法：是利用超声波增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的浸取方法。用超声提取法从黄枣中提取黄芩甙，提高了黄芩甙的得率。超声波是一种高频机械波。频率范围在15～60 kHz的超声，常被用于过程强化和引发化学反应。超声场主要通过超声空化向体系提供能量，瞬间空化可实现5000℃的高温和50 MPa的局部高压。超声波在有机物降解和天然物的有效成分提取等方面已有了一定的应用。超声波提取速度快，收率有可能大大超过索氏提取法，已被许多中药分析过程选为供试样处理的手段。 但超声波可能对提取物有一定的破坏作用。 　　 超临界流体提取法（SFE）：是利用超临界状态下的流体进行萃取，从液体或固体中萃取中药材中有效成分，并进行分离的方法。一般常用超临界CO2萃取法（SFE－CO2）。其优点是：压力范围为8～30毫帕，温度为35℃～80℃，可通过调控压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，选择性地萃取中药中的某些成分，使萃取到分离可一步完成。可在接近室温条件下荤取，适用于热敏性成分的提取。超临界流体兼具气体的高度扩散性和低粘度液体的良好溶解性能，可以防止各种组分逸散和氧化，具有效率高，速度快等优点。超临界萃取过程通常在略高于萃取剂临界温度的条件下进行，减压分离产品，十分简便和安全，中药中易挥发组分或生理活性物质极少损失或破坏，没有溶剂残留，产品质量高。超临界流体已被广泛地应用于香料和油料的生产，在药物提取中的应用也开始为人们所重视，如银杏黄酮的提取。SFE－CO2技术也有一定的局限性。总体来说，它较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，对极性大、分子量太大的物质如苷类、多糖类，要加夹带剂，并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。 　　旋流提取法： 采用PT－1型组织搅拌机搅拌，搅拌速度为8000圈／分钟，原料不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃，处理时间为20～30分钟。旋流法（8000 圈/分钟）提取侧金盏花，对提取液中黄酮类化合物、皂甙、有机酸等进行分析，表明旋流法的提取效率提高。　 　　 加压逆流提取法： 此法是将若干提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。用此法可使冬凌草提取液浓度增加19倍，而溶剂及热能单耗分别降低40％和57％。 　　 加酶提取法： 中药制剂中的杂质大多为淀粉、果胶，蛋白质等，可选择相应的酶予以分解除去。针对根中合有脂溶性、难溶于水或不溶于水成分多，通过加入淀粉部分水解产物及葡萄糟苷酶或转糖苷酶，使脂溶性或难溶于水或不溶于水的有效成分转移到水溶性苷糖中。酶反应较温和地将植物组织分解，可较大幅度提高效率。在国内，上海中药一厂应用酶法成功制备了生脉饮口服液。 　　微波提取（MAE）：微波是一种非电离的电磁辐射，被辐射物质的极性分子在微波电磁场中快速转向及定向排列，从而产生撕裂和相互摩擦引起发热，同时可以保证能量的快速传递和充分利用。微波辅助提取的研究表明，微波辐射诱导萃取技术具有选择性高、操作时间短、溶剂耗量少、有效成分得率高的特点，已被应用于有机污染物的提取、天然化合物及生物活性成分的提取等方面。Pare等申请了微波辅助提取材料中有机物质的专利，利用微波透明介质作为冷却剂，使提出的有机物迅速冷却并转入主体相，达到了提高提取率、减少热破坏的目的。他们利用这一工艺对薄荷、洋葱中的挥发油进行了提取。微波对某些化合物有一定降解作用，但也有学者认为由于微波提取时间很短，其破坏作用甚至可能比一般方法小，目前微波提取法已应用于丹参酮，橘皮果胶，重楼皂甙的提取中。 　　 三、 分离纯化技术 　　分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。 近年来出现几种新的分离和精制方法，如絮凝沉淀法，超滤法、高速离心法，大孔树脂吸附法、分子蒸馏法等。 　 　　絮凝沉淀法： 是在混悬的中药提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂，以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，达到精制和提高成品质量目的的一项新技术。絮凝剂的种类很多，有鞣质、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。用鞣酸和明胶精制小儿抗炎清热剂水提液，成品稳定性好，澄明度好，临床使用观察疗效优于原汤剂。加入蛋清絮凝剂沉降药酒枷胶体微粒和大分子物质，可减少药酒中沉淀物的出现，从而提高药酒的澄明度。将101果汁澄清剂用于玉屏风口服液的澄清，与醇沉法比较，氨基酸、多糖、黄芪甲甙总固体的量，前者的更好地保留有效成分，降低生产成本和周期。将ZTC澄清剂用于八珍口服液的制备，并与醇沉法比较，结果表明，可较好地保留中草药的指标成分。 　　 　　超滤法：是一种膜分离技术，根据体系中分子的大小和性状，通过膜的筛分作用，在分子水平上进行分离，能够分离分子量为1000～1000000道尔顿的物质，起到分离、纯化、浓缩或脱盐作用，主要用于澄清度，组分纯度要求高的注射剂生产，可用来滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白质、多糖等）。超滤法制备中药注射液工艺简单，具有提高中药注射剂的澄明度、去除杂质和热原、保留更多有效成分以及部分脱色的特点。刺五加注射液、丹参注射液，香丹注射液的制备工艺均可采用超滤法。 　 　　高速离心法：是以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍，从而使沉降速度增加，加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。沉降式离心机分离药液，具有省时、省力、药液回收完全、有效成分含量高、澄明度高的特点，更适合于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。高速离心法制备的清热解毒口服液与水醇法进行比较，检测其黄酮含量，结果表明，高速离心工艺流程短，成本低，有效成分损失少，黄酮含量显著高于水醇法。 　 　　分子蒸馏法：在分离过程中，物料处于高真空、相对低温的环境，停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、低热敏性物料，尤其适合有效成分的活性对温度极为敏感的天然产物的分离，如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油。 　　 　　大孔树脂吸附法：是近年来发展起来的一类有机高聚物吸附物中银杏黄酮含量稳运在26％以上。另外，大孔吸附树脂还可用于含量测定前样品的预分离。 　 　　在提取和精制过程中还可以选用两种以上工艺联用，以取得更好的效果。将经ZTC澄清剂处理过的药液再用大孔吸附树脂吸附洗脱，得到质量稳定的银杏叶提取物（GBE），其黄酮和内酯分别达26％和6％以上。用大孔树脂吸附与超滤技术联用对六味地黄丸进行精制，提取物重量只有原药材的46％，而98％的丹皮酚和86％的马钱素被保留。用吸附澄清－－高速离心－－微滤法制备菖蒲益智口服液，可以更好地除去杂质，选择性地保留有效成分，其中人参皂甙Rg1与总多糖均较醇沉工艺有所提高，并且缩短了工艺周期，实现了中药口服液的连续无醇化生产。 四、 浓缩干燥技术 　　 　　浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。 　　 喷雾干燥：是流化技术用于液体物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。所得产品质量好，保持原来的色香味，且易溶解。利用喷雾干燥来制备微囊的研究正在进行，它是将心料混悬在衣料的溶液中，经离心喷雾器将其喷人热气流中，所得的产品是衣料包心料而成的微囊，这种微囊粉未可直接压片，也可制备成胶囊剂、糖浆剂或混悬剂。 　　 　　冷冻干燥：是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高富真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。王大林报道了一种喷雾通气冻干新技术：利用冷的空气或氮气作为介质，迅速流经冻结物，使水升华，喷雾冻干制得的产品微粒小，干燥快，时间短，均匀，流动性好，并具良好的速溶性。近年来，对膏状物料和黏稠物料干燥的研究取得较大进展。流态化技术、喷射技术、惰性载体技术则是在此研究基础上发展起来的。旋转闪蒸干燥机、热喷射气流干燥机、惰性载体干燥机均适合热敏性物料和膏状物料的干燥。