编号：YYHY00982

篇名：介导iNKT细胞的二氧化硅纳米疫苗在抗肿瘤免疫治疗中的应用

作者： 杨泽家

关键词： 癌症; 纳米疫苗; 肿瘤免疫疗法; 树枝状介孔二氧化硅; iNKT细胞;

机构： 大连理工大学

摘要： 癌症作为全球主要的死亡原因之一,尽管医学科学和技术取得显著进展,其治疗方法仍然受限。作为肿瘤免疫治疗领域的一个重要分支,癌症疫苗（Cancer vaccine）代表了一种主动免疫疗法,通过激活人体自身免疫系统来阻止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。目前癌症疫苗研究主要聚焦于树突状（Dendritic cell,DCs）细胞,但受限于肿瘤相关抗原（TAAs）的不明确性和递送效率底下,其抗肿瘤效果主要依靠CD8+T细胞。因此,需要开发一种新型癌症疫苗,该疫苗不依赖于已知的肿瘤相关抗原、能够调动多种免疫细胞参与、实现广谱的抗癌效果。 恒定不变自然杀伤T（Invariant natural killer T cells,iNKT）细胞作为连接先天和获得性免疫的关键桥梁,能够激活包括DCs、NK和T细胞在内的下游免疫细胞,产生持久而强大的免疫反应,因此被视为一种潜在的癌症疫苗目标。此疗法面对最大的挑战是多次静脉注射游离αGC会导致iNKT细胞无能,注射CD1d/αGC复合物会缓解iNKT细胞无能现象,但其在复杂的生理环境中易被破坏,降低其功效。 基于以上背景,通过油水两相体系合成了具有高比表面积、大孔径和良好稳定性的树枝状介孔二氧化硅（DMSN）。这些特性使得DMSN成为保护蛋白质、多肽等易于降解药物的理想载体。进一步地,对DMSN表面进行了巯基（SH）修饰,得到的D-SH在生理环境中显示出更高的稳定性,并能够进一步接枝聚乙二醇（PEG）,以增强其在体内的循环时间。采用探头超声技术,我们成功将CD1d/αGC大分子蛋白复合物高效地负载进D-SH的孔道内,不仅实现了高达93±5%的包封率,还保证了这些蛋白复合物在体内免于被过早清除。 在小鼠肝脏中D-SH&CD1d/αGC纳米疫苗一次给药后显著激活了iNKT细胞（35.9%）,是对照组（8.99%）的3.9倍,是αGC一次给药（22.65%）的1.5倍,是CD1d/αGC一次给药（24.8%）的1.4倍;连续给药三次后,D-SH&CD1d/αGC纳米疫苗维持了较高的iNKT细胞激活水平,减缓了iNKT细胞无能现象。此外,该纳米疫苗能够激活强大的免疫级联反应,协同杀伤肿瘤细胞,并调节免疫抑制的肿瘤微环境。特别是在肿瘤微环境中,NK细胞和CD8+T细胞的比例显著增加,而MDSC细胞比例大幅下降。这项靶向iNKT细胞的介孔二氧化硅纳米疫苗的研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和策略。