编号：YYHY00984

篇名：GSH响应性介孔二氧化硅纳米药物递送系统用于肿瘤协同治疗

作者： 刘明哲

关键词： 介孔二氧化硅; 药物递送系统; 谷胱甘肽消耗; 芬顿反应; 肿瘤协同治疗;

机构： 中南大学

摘要： 癌症导致的死亡人数连年上涨,传统的癌症治疗方式效果欠佳,纳米药物递送系统的出现有效提高药物装载能力和靶向能力,克服了传统治疗的局限性。介孔二氧化硅纳米粒因具有高比表面积和孔容、生物相容性好被广泛应用于药物靶向递送。化学动力学疗法（Chemodynamic therapy,CDT）前景广阔,但是碍于肿瘤微环境谷胱甘肽（Glutathione,GSH）过表达和H2O2含量不足,单独使用CDT效果甚微。通过消耗GSH和提高H2O2含量,并协同其他治疗手段能够达到优异的抗肿瘤效果。因此,本文以四硫键桥连介孔二氧化硅纳米颗粒（S4MSN）为载体,负载化疗药物和芬顿试剂用于三重增强CDT并联合化疗和H2S治疗肿瘤。本文的主要研究内容和结论如下: （1）S4MSN@DOX-Fe2+的制备和相关性能表征。首先采用溶胶-凝胶法和萃取法成功合成了S4MSN。S4MSN具有均匀的球形形貌,粒径为30 nm,比表面积为202 m2/g、总孔体积为0.71 cm3/g,介孔尺寸为2.1 nm。随后,通过静电吸附作用将阿霉素（Doxorubicin,DOX）和芬顿试剂Fe2+共同载入S4MSN制备S4MSN@DOX-Fe2+,DOX和Fe2+的负载率分别为12.8和10.6%。S4MSN@DOX-Fe2+具有良好的GSH消耗能力,消耗量为2.2×10-5 mol/g。GSH的消耗触发纳米颗粒降解并伴随DOX和Fe2+的释放和H2S的生成。当置于含有10 mM GSH的p H 5.0 PBS中72 h后,颗粒基本完全降解,DOX和Fe2+的累计释放量达到58和27%,H2S的生成浓度约为470μM,释放的Fe2+催化芬顿反应产生·OH。 （2）S4MSN@DOX-Fe2+在细胞内和体内的相关性能检测。S4MSN@DOX-Fe2+表现出时间依赖的摄取行为,48 h的GSH消耗率为50%。通过荧光探针分别检测到细胞内的活性氧、·OH和H2S。通过MTT法检测其对4T1细胞治疗48 h的IC50值为17μg/mL。体内成像显示S4MSN@DOX-Fe2+主要富集在肿瘤和肝肾器官。体内抗肿瘤治疗表明S4MSN@DOX-Fe2+具有优异的肿瘤治疗效果而对正常组织细胞无明显毒副作用,静脉注射4T1荷瘤小鼠治疗十天后的肿瘤抑制率达到85.36%。血常规和溶血实验证明其具有良好的生物相容性和安全性。