编号：YYHY00993

篇名：介孔二氧化硅包覆普鲁士蓝微粒用于肿瘤光热治疗及超声成像增强的研究

作者： 李晶晶

关键词： 普鲁士蓝; 光热治疗; 超声成像; 全氟己烷;

机构： 四川大学

摘要： 肿瘤的经典治疗方法在消除肿瘤的同时,手术切除创面大和易残留的缺陷以及化学治疗和放射治疗存在的骨髓抑制、免疫抑制及多药耐药等问题一直是癌症治疗面临的巨大挑战,探索恶性肿瘤治疗的安全高效新策略已迫在眉睫。光热治疗是近年来兴起的一种新型癌症治疗方法,其基于肿瘤细胞与正常细胞对温度耐受程度的不同,利用光热转换材料将辐照光的能量转换为热,在肿瘤病灶产生局部高温从而杀灭肿瘤,具有高选择性、高精度、对正常组织无创/微创等显著优势。超声成像由于操作简单、无辐射、实时成像等优势在肿瘤诊断及手术导航上具有极大的发展潜力,但其成像灵敏度和分辨率却严重依赖于超声造影剂的增强。本论文针对肿瘤诊断与治疗的临床需求,选择具有优良生物安全性与光热转换性能的普鲁士蓝微粒作为光热治疗的光热剂,经表面介孔二氧化硅包覆后,负载具有良好生物安全性与相转变性能的全氟己烷,利用普鲁士蓝微粒优良的近红外光热转换能力实现肿瘤的光热治疗,同时利用超声触发全氟己烷的液-气相变产生微气泡实现超声成像增强,构建兼具肿瘤光热治疗与超声成像增强的多功能平台。本论文的主要研究内容与研究结果如下: （1）以铁氰化钾为原料、聚乙烯吡咯烷酮为还原剂,采用水热法合成普鲁士蓝微粒。在此基础上,以正硅酸乙酯为原料、十六烷基三甲基溴化铵为模板剂,采用溶胶凝胶法进行普鲁士蓝微粒表面介孔二氧化硅包覆。合成的普鲁士蓝微粒PB和介孔二氧化硅包覆普鲁士蓝微粒PB@mSiO2均呈方形核壳结构,粒径分别为148 nm和204 nm,在水、PBS和生理盐水等介质中具有较高的分散稳定性。PB@mSiO2微粒的比表面积和孔容分别为1086 m2/g和1.33 cm3/g,平均孔径为4.38 nm,有较高的负载能力;在近红外光照射下具有优良的近红外吸收和光热转换能力及光热稳定性。 （2）细胞毒性、溶血实验和体外凝血试验结果表明,PB@mSiO2微粒具有良好的细胞和血液相容性。PB@mSiO2微粒对4T1细胞的光热毒性试验中,1000ppm材料组在近红外辐照下乳腺癌4T1细胞的存活率低于15%,表明PB@mSiO2微粒在近红外辐照下能够进行光热转换并有效的杀死4T1细胞;PB@mSiO2-PFH微粒体外超声信号增强试验中,1000 ppm材料组超声图像灰度值从5提高到110,表明PB@mSiO2-PFH能在超声触发下释放全氟己烷并迅速形成微气泡,从而显著增强超声信号,提高超声图像灰度值。 （3）通过构建小鼠乳腺癌原位模型并对其进行体内肿瘤组织的光热治疗和超声成像实验。PB@mSiO2+NIR组小鼠的肿瘤组织在治疗14天后几乎完全消失,而对照组小鼠肿瘤长到了约400 mm3,表明PB@mSiO2微粒在近红外光照射下能够有效的治疗小鼠乳腺肿瘤。PB@mSiO2-PFH微粒组小鼠肿瘤部位超声图像灰度值约为47,PB@mSiO2-PFH+NIR组的超声灰度值为87,表明PB@mSiO2-PFH微粒在高温气化与超声触发的协同作用下能够更加有效地形成微气泡,显著增强肿瘤部位的回声反射率和超声后向散射信号,提高超声成像的灵敏度和分辨率。 综上所述,本研究制备的PB@mSiO2-PFH复合微粒具有较高的PFH负载能力、光热转换性能和生物相容性,在体外细胞试验与动物实验中表现出优良的超声信号增强和光热消融肿瘤能力。PB@mSiO2-PFH复合微粒具有在近红外光辐照下实现高效肿瘤热疗和增强超声成像联合应用的潜力。