一、介绍

本文隶属于气流粉碎机应用专题，全文共30000 字，阅读大约需要100 分钟。

摘要

研究旨在解决微粉化难溶性药物易团聚、混合不均及溶出不稳定的问题，通过对比α- 甘露醇与 β- 甘露醇的性能发现，α- 甘露醇经常规混合可显著消除盐酸鲁拉西酮、吲哚美辛、布洛芬三种微粉化药物的团聚现象，提升药物溶出度，这源于其优势晶面 {013} 具有更多不饱和氢键位点与更高表面能，使药物与 α- 甘露醇的相互作用强于药物自身及药物与 β- 甘露醇的相互作用，且 α- 甘露醇在高温、高湿度条件下储存 30 天晶型纯度仍超 99%，稳定性良好，研究证实 α- 甘露醇作为新型药用辅料在固体制剂中潜力巨大，并强调利用辅料多晶型优势对功能性药用辅料开发的重要性。

关键词

α-甘露醇；解聚；微粉化药物；药用辅料

二、整体框架

三、引言

微粉化是制药领域常用工艺，可通过增大难溶性药物比表面积提升其溶出度，对干粉吸入制剂而言还能增加药物在肺部的沉积量以增强肺部疾病治疗效果，但粒径减小会增强粉末间范德华力与静电引力，导致粉末团聚，进而抵消微粉化的比表面积优势、降低药物溶出速率与肺部沉积量，同时还会降低粉末流动性，给生产带来挑战；目前虽有表面修饰法和与辅料混合等微粉化药物解聚策略，但表面修饰法需定制化设计、流程复杂，已报道的混合用辅料多为表面活性剂且生物相容性不足，而甘露醇因在 FDA 数据库中显示出良好生物相容性被关注，其中 β- 甘露醇研究广泛且已商业化，α- 甘露醇却未商业化且药用潜力待探索，故本研究聚焦 α- 甘露醇，旨在通过系统研究其对微粉化药物团聚的改善效果及机制，为其工业化应用奠定基础，并从宏微观层面揭示其晶体结构与解聚功能的关系

四、基本流程

五、结果讨论

α-甘露醇和微粉化API的制备

X 射线粉末衍射（PXRD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）两种关键表征手段，确认了 α- 甘露醇的成功制备：PXRD 显示其特征衍射峰（2θ=9.4°、11.0°、13.6° 等）与 α- 甘露醇模拟峰一致，且无 β- 甘露醇、δ- 甘露醇杂质峰；FTIR 显示其特征峰（2940 cm⁻¹、1196 cm⁻¹ 等）与 β- 甘露醇存在显著差异，且与文献报道的 α- 甘露醇光谱相符。同时，文中提及三种微粉化药物（盐酸鲁拉西酮、吲哚美辛、布洛芬）的粒径分布（D₁₀、D₅₀、D₉₀）和流动性（卡尔指数、豪斯纳比）等粉体学参数已记录于补充表格（Table S1），符合后续实验要求。

图1.α‑甘露醇和β‑甘露醇的固体特性，使用(A)PXRD，(B)FTIR。α‑甘露醇和β‑甘露醇的不同性质：(C)粒径分布，(D)SEM，(E)PLM，(F)Carr指数，(G)堆积 角，(H)比表面积，(I)动态蒸汽吸附，(J)压片性曲线，(K)溶解度，以及(L)湿润时间。统计差异在*p<0.05时被认为具有显著性

α-甘露醇与β-甘露醇的属性比较

1.颗粒结构相关性质：通过粒径分布（D₁₀、D₅₀、D₉₀无显著差异，p>0.05）、SEM/PLM形貌（均为光滑棒状晶体）、流动性（休止角、卡尔指数相近）、比表面积（无显著差异，p>0.05）表征，确认α-甘露醇与β-甘露醇的颗粒结构相关性质一致，排除颗粒差异对后续功能对比的干扰。

2.晶体结构相关性质：α-甘露醇与β-甘露醇吸湿性相近（临界相对湿度分别为84.5%RH、83.3%RH）；但α-甘露醇可压性低于β-甘露醇（100-200MPa压力下，β-甘露醇片剂抗张强度约为α-甘露醇的2倍），不过添加5%（w/w）微晶纤维素即可显著改善α-甘露醇的可压性；此外，α-甘露醇在25℃水中的溶解度（210.73±0.53 mg/mL）高于β-甘露醇（184.23±1.90 mg/mL），且润湿性更优（润湿时间19.67±5.03 s，远短于β-甘露醇的51.00±17.58 s），推测其高表面自由能可能赋予微粉化药物解聚能力，为后续解聚性能研究奠定基础。

α- 甘露醇对微粉化药物的解聚及溶出改善作用

1.药物解聚效果：微粉化药物（盐酸鲁拉西酮、吲哚美辛、布洛芬）与β-甘露醇混合时，光学图像和SEM-EDS均显示明显团聚（如β-甘露醇组有球形团聚体、片剂表面药物元素聚集）；而与α-甘露醇混合后，无团聚体出现，药物在片剂表面分布均匀，证实α-甘露醇可有效消除微粉化药物团聚。

2.混合均匀度提升：15分钟混合后，α-甘露醇与三种药物混合物的平均含量更接近100%（如LH为100.07%、IMC为100.35%），且混合10分钟后含量标准差稳定在约5%（LH从10.80%降至4.22%）；β-甘露醇组则含量波动大、无下降趋势，表明α-甘露醇能显著提高药物混合均匀度。

3.药物溶出改善：无论直接压片还是湿法制粒，α-甘露醇组药物溶出度均显著高于β-甘露醇组——直接压片时，IMC 20分钟溶出度（74.12%）约为β-甘露醇组（7.52%）的10倍，LH、IBU分别为5倍、3倍；湿法制粒后，IMC 30分钟溶出度（85.35%）为β-甘露醇组（13.53%）的6.3倍，且湿法制粒不影响α-甘露醇结晶度。

4.核心机制关联：解聚是α-甘露醇实现均匀混合与溶出提升的基础——解聚可避免药物局部聚集以提高混合均匀度，同时减少片剂中药物聚集体形成，增加药物与溶出介质接触面积，进而改善溶出，后续将从表面自由能和分子相互作用层面深入解析解聚机制。

图2.(A‑C)使用甘露醇和不同药物（即：吲哚美辛(IMC)、拉鲁司酮盐酸盐(LH)和布洛芬(IBU)）制备的物理混合物的光学图像（甘露醇：药物=3：1，w/w）。 (D‑F)含有甘露醇和不同药物的片剂表面的EDS映射（甘露醇：药物=3：1，w/w）。(G‑I)使用甘露醇和不同药物制备的物理混合物的含量均匀性结果（甘露醇： 药物=3：1，w/w）。(J‑L)使用不同药物和甘露醇制备的片剂的释放曲线。

基于表面自由能的解聚机制

1.表面自由能与接触角特征：通过座滴法测定，α-甘露醇与水（43.64°）、二碘甲烷（80.95°）的接触角均小于β-甘露醇（水59.07°、二碘甲烷91.12°），亲水性更优；三种微粉化药物（LH、IMC、IBU）均呈疏水性（与水接触角>90°、与二碘甲烷接触角<90°）；且α-甘露醇表面能（64.42 mJ/m²）高于β-甘露醇（50.26 mJ/m²）和三种药物（50.34-54.00 mJ/m²）。

2.颗粒相互作用评价：基于表面自由能计算粘附功（Wₐd，辅料与药物相互作用）、内聚功（W꜀ₒ，药物自身相互作用）及铺展系数（S）——α-甘露醇与三种药物的Wₐd均大于药物W꜀ₒ，且S为正值（0.77-1.30），表明药物优先与α-甘露醇结合而非自团聚；β-甘露醇则相反（Wₐd < 药物W꜀ₒ，S为负值-11.71至-12.93），药物易自团聚。

3.解聚机制结论：α-甘露醇与药物粉末的颗粒间相互作用强于药物分子间相互作用，使药物粉末吸附于α-甘露醇表面而非团聚，最终实现解聚；同时指出表面自由能仅揭示界面相互作用强度，其与晶体结构的关联、作用力类型等分子层面机制需进一步研究。

分子相互作用层面的解聚机制

1.优势晶面与氢键位点差异：通过对比PXRD实验图谱与模拟图谱，确定α-甘露醇优势暴露晶面为{013}、β-甘露醇为{002}，三种微粉化药物（IBU、IMC、LH）优势晶面分别为{100}、{102}、{110}；晶体堆积模式分析显示，α-甘露醇{013}晶面暴露时断裂3个氢键，形成4个氢键供体与4个受体，活性位点密度（0.050 个/Ų）高于β-甘露醇{002}晶面（仅断裂1个氢键，活性位点密度0.042 个/Ų），这是α-甘露醇表面能更高的关键原因。

2.分子相互作用强度与类型：计算结合能（Eᵦᵢₙd）发现，α-甘露醇与药物层的结合能（IMC：-789.25 kcal/mol、LH：-739.88 kcal/mol、IBU：-428.75 kcal/mol）显著高于药物自身（IMC：-751.25 kcal/mol等）及β-甘露醇与药物（IMC：-680.95 kcal/mol等），证明α-甘露醇与药物相互作用更强；且各体系中静电相互作用（如IMC与α-甘露醇间为-774.11 kcal/mol）远大于范德华力（如IMC与α-甘露醇间为-15.142 kcal/mol），表明静电相互作用是主导药物-辅料结合的关键作用力。

3.机制总结：α-甘露醇表面更多的不饱和氢键位点带来更丰富的静电结合位点，增强了与药物的界面静电相互作用，使药物优先附着于α-甘露醇表面；而β-甘露醇因氢键位点少、静电作用弱，无法阻止药物自团聚，最终明确了分子层面α-甘露醇实现解聚的核心原理。

图3.(A)使用水测量的接触角；(B)使用碘甲烷测量的接触角；(C)使用Owen‑Wendt‑Kaelble方法计算的表面能；(D)从表面能计算得到的附着力（Wad）和内聚 力（Wco）；(E)甘露醇和药物之间的扩散系数（S）；(F)从表面自由能角度出发的解聚机制示意图。

多晶型稳定性

1.稳定性测试条件与结果：α-甘露醇虽被报道为亚稳态晶型，但在高温（60℃）、高湿度（室温+92.5%RH）条件下储存30天，经PXRD表征未发生晶型转变；加速试验（40℃、75%RH）和长期试验（25℃、60%RH）持续3个月，其特征衍射峰与新鲜样品无显著差异；此外，在高于常用范围的450MPa高压压缩，及添加20%/40%水的湿法制粒后，α-甘露醇仍保持晶型稳定，无明显转变。

2.稳定性意义：良好的晶型稳定性确保α-甘露醇在药物生产（如湿法制粒、高压压片）、运输及储存（不同温湿度环境）过程中，能维持自身理化性质与功能，为其作为药用辅料的工业化应用提供了关键的稳定性保障。

图4.(A)α‑甘露醇和β‑甘露醇模拟和实验晶体结构的PXRD图谱；(B)芬必得（IBU）、吲哚美辛（IMC）和拉鲁沙酮盐酸盐（LH）模拟和实验晶体结构的PXRD图谱； (C)α‑甘露醇{013}晶面的堆积模式以及(D)β‑甘露醇{002}晶面的堆积模式。(E‑G)药物‑β‑甘露醇体系的结合能及其组成部分（例如静电相互作用和范德华相互作用）、 药物‑药物体系以及药物‑α‑甘露醇体系的结合能及其组成部分

α-甘露醇作为商业药用辅料解决微粉化药物聚集问题的潜力

1.生物相容性保障：α-甘露醇与已商业化且安全性验证充分的β-甘露醇分子结构一致，仅晶型不同，结合FDA数据库中甘露醇（每日最大口服暴露量20.5g）的良好生物相容性记录，可推断α-甘露醇具有高安全性，符合药用辅料的基础要求。

2.稳定性达标：此前研究已证实，α-甘露醇在高温（60℃）、高湿度（92.5%RH）、高压（450MPa）及湿法制粒等制药生产与储存常见条件下，晶型均保持稳定，无显著转变，满足辅料在全生命周期中的稳定性需求。

3.功能有效性突出：α-甘露醇能显著解决微粉化药物（盐酸鲁拉西酮、吲哚美辛、布洛芬）的团聚问题，同时提升药物混合均匀度与溶出速率；且其更高的溶解度与润湿性，暗示在速释制剂中存在额外应用潜力，符合新型辅料的功能核心要求。

4.局限性易克服：虽α-甘露醇存在可压性较低的问题（此前研究提及），但仅需添加5%（w/w）微晶纤维素即可将其可压性提升至优于β-甘露醇的水平，该解决方案简单易行，不影响其工业化应用前景。

综上，α-甘露醇在生物相容性、稳定性、功能有效性上均满足药用辅料标准，且局限性可轻松解决，具备作为商业化辅料解决微粉化药物团聚问题的巨大潜力。

图5.不同条件下α‑甘露醇的XRD图谱：(A)高温(60 ℃)下不同持续时间(0d,10d,30d)；(B)高湿度(室温及92.5%RH)下不同持续时间(0d,10d,30d)；(C)湿法 制粒，不同水量(20%和40%)及高压(450MPa压紧)；(D‑E)加速测试(40 ℃,75%RH)和长期测试(25 ℃,60%RH)在3个月内。

多晶型作为药物辅料开发途径的机会与挑战

相较于化学方法开发的新型辅料因缺乏人体安全数据面临审批难题，多晶型修饰作为物理手段安全性更优且能改善辅料功能，如β-无水乳糖、无定形乳糖可压性优于α-乳糖一水合物，γ-山梨糖醇能改善吸湿性等，但多晶型也存在挑战，像甘露醇半水合物易脱水、无定形蔗糖吸湿性强会影响制剂稳定性；同时提出可通过辅料复配（如添加5%微晶纤维素改善α-甘露醇可压性）扬长避短，还提到目前仅少数多晶型辅料实现商业化，未来需加强相关研究以推动创新剂型开发，强调利用多晶型优势、规避局限对功能药用辅料开发意义重大。

六、结论

1.α-甘露醇的核心功能优势：常规混合后可显著消除盐酸鲁拉西酮、吲哚美辛、布洛芬等微粉化药物的团聚现象，且这些药物与α-甘露醇混合后的溶出度显著高于与β-甘露醇混合的情况，同时能提升药物含量均匀度；而β-甘露醇无上述解聚、促溶及改善含量均匀度的效果。

2.α-甘露醇功能优势的作用机制：源于其优势晶面分子取向差异，{013}晶面不饱和氢键位点数量（0.050 Å⁻²）多于β-甘露醇{002}晶面（0.042 Å⁻²），可产生更多正负电荷位点，且表面能（64.42 mJ/m²）高于β-甘露醇（50.26 mJ/m²）；这使得α-甘露醇与药物间的相互作用更强，既超过药物自身间的作用，也高于β-甘露醇与药物间的作用，最终促使药物粉末吸附于α-甘露醇表面而非团聚。

3.α-甘露醇的稳定性表现：在60℃或92.5%相对湿度下储存30天，多晶型纯度仍超99%；在加速试验（40℃、75%相对湿度）、长期试验（25℃、60%相对湿度）、450 MPa高压及湿法制粒条件下，也能维持晶型稳定，满足储运及制药生产需求。

4.α-甘露醇的应用潜力与缺陷改善：虽可压性低于β-甘露醇，但添加5%（w/w）微晶纤维素即可有效改善该缺陷；且其溶解度、润湿性高于β-甘露醇，在速释制剂中具有应用潜力，整体展现出作为新型药用辅料在固体制剂中的巨大价值。

4.多晶型对药用辅料开发的意义：本研究表明，利用辅料多晶型的优势（如α-甘露醇相较于β-甘露醇的性能优势）、规避其局限（如α-甘露醇可压性缺陷通过复配改善），对开发功能型药用辅料具有重要指导意义。

吸入颗粒制备整体解决方案

参考文献

[1] Zhang K , Miao Y , Liu H ,et al.Deaggregation of micronized insoluble drugs by incorporating mannitol form α[J].International Journal of Pharmaceutics, 2025, 671(000).DOI:10.1016/j.ijpharm.2024.125161.