临床上,骨质疏松（Osteoporosis,OP）患者髋关节骨折行置换术后常因假体下沉、松动和假体周围骨折而面临再次甚至多次翻修手术。这些问题主要源于钛合金假体的表面惰性及难以发挥调控OP患者“成骨-破骨微环境失衡”的生物学功能。临床一线抗OP药物唑来膦酸（Zoledronic acid,ZOL）能够抑制破骨细胞分化导致的骨过度吸收,重塑成骨-破骨微环境,从而促进骨再生。然而,如何提高ZOL的生物利用率,并维持其在假体与宿主骨界面的适当药物浓度,已成为延长OP患者假体服役寿命的关键环节。本论文于3D打印多孔钛合金（3D-printed porous titanium alloy,pTi）表面构建了Ca2+功能化的多级孔分子筛涂层,通过Ca2+螯合作用和介孔孔道吸附作用实现ZOL的高效负载和长期缓释;同时,通过系列研究明确其调控“成骨-破骨微环境”和促进OP状态下假体界面骨整合和调节骨代谢的能力。本论文的主要研究内容和结论如下: （1）pTi表面多级孔分子筛涂层的不同制备策略对其理化性能和细胞命运调控的影响。采用电子束熔融成型技术制备了孔隙率为75%的多孔Ti6Al4V支架,基体表现为典型的α+β相钛合金,断口呈现出韧性穿晶断裂特点,表明其具有良好的塑韧性。使用“原位生长法+脱铝改性”法、“二次生长法+脱铝改性”法和“层层静电自组装”（Layer by Layer assembly,LBL）法在pTi表面构建了具有“微孔-介孔-大孔”空间梯度结构的功能化界面。LBL策略组钛合金基体中有新的α相析出,表现出了更加优异的力学强度;此外,该组涂层较其他两种方法制备的涂层更加均匀致密,其表面粗糙度和亲水性均得到显著提升,且能够促进微环境中成骨前体细胞的粘附、增殖和延伸,提升细胞的成骨分化能力,呈现出了优异的生物相容性和最佳的成骨诱导能力。 （2）多级孔分子筛涂层负载、释放ZOL能力及其生物相容性研究。多级孔分子筛涂层中的“介孔”结构的引入被证实促进了微环境中骨髓间充质干细胞的粘附及相关vinculin蛋白的表达,提高了钙结节形成水平。优选LBL策略在pTi表面构建了负载ZOL药物的Ca2+功能化多级孔分子筛涂层,通过Ca2+与ZOL间的螯合作用和涂层“介孔”孔道的吸附作用协同实现ZOL的高效负载;随后,通过自由扩散和周围环境中Na+与Ca2+的离子交换作用实现药物的长期缓释。此外,载药涂层表现出更优的细胞铺展和伪足延伸,表明其具有良好的生物相容性。 （3）不同浓度ZOL对成骨-破骨平衡中细胞命运的调控作用。构建不同浓度（5、10、20μg/m L）ZOL的载药分子筛涂层。体外研究表明,各组植入物表面和周围的细胞增殖、存活和细胞形态均未见显著差异,且各组的体内实验证实动物主要脏器的组织形态学结构均未发生病理性改变。此外,10μg/m L浓度组可抑制成熟破骨细胞的形成、减少破骨细胞相关的骨吸收作用、诱导破骨细胞凋亡,同时发挥了优异的成骨诱导和钙沉积能力。最终优选出具有良好的体内外生物相容性、并能调控微环境的成骨-破骨平衡的10μg/m L浓度组的载药涂层用于动物实验。 （4）负载ZOL的多级孔分子筛涂层对OP状态下植入物骨整合和骨代谢的调控。以OP兔的病理条件为基础,将不同组别支架植入兔左侧股骨远端外侧髁,Micro-CT证实了多级孔分子筛涂层递送ZOL能够显著改善植入物与宿主骨界面间的骨整合能力;双荧光标记和亚甲基蓝-品红染色可见,载ZOL组钙沉积速率显著高于其他组,新生骨组织可长入支架的中心区域,证实局部递送ZOL能够有效促进新生骨组织长入。植入物周围骨质免疫组化染色可见,载ZOL组可显著下调骨质内核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比例并上调成骨相关蛋白碱性磷酸酶和骨钙素的表达,确证了涂层局部递送ZOL能有效改善OP状态下植入物周围骨质的骨代谢情况。 ...
背景:急性外伤、外科手术所造成的不规则创伤并发大出血是人类发生失血性休克乃至死亡的重要原因,对于发生在肘、肩、髋、膝等大关节以及肝、肾、脑等不可压缩器官的损伤出血,临床止血纱布难以迅速发挥止血疗效。除此之外,内科系统也会发生疾病、药物、遗传等相关的各种出凝血障碍问题。如再生障碍型贫血、急性早幼粒细胞白血病、特发性血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征、血友病、鼠药中毒等,都会发生以出血为临床表现的并发症,治疗手段往往局限于外源性输注血小板、血浆输注、应用重组凝血因子VII、激素冲击疗法以及应用血小板生成素受体激动剂如艾曲波帕、阿伐曲波帕、罗米司亭等。但由于药物治疗起效慢、个体治疗效果差异明显、经济因素以及血液制品短缺和血小板体外保存周期短等不利因素限制,临床一线治疗面对如鼻腔出血、牙龈出血、体表外伤出血不止时往往只能选择止血纱布填塞或者明胶海绵填塞,但这两种止血材料因材质较硬而不能有效封堵伤口导致其疗效不佳。因此,针对创伤或出凝血功能异常的急性出血,设计一种新型止血敷料已成为临床医生迫切需要解决的问题。本研究以快速吸收液体、抗菌、合成便捷为设计目标,以便宜易购的天然成分,明胶（Gelatin）为载体制备了新型磷酸化改性冻凝胶（Cryogel）并加载了含单宁酸（Tannic acid,TA）与铜离子介孔生物活性玻璃（Copper ions mesoporous bioactive glasses,MBG-Cu）,得到负载含单宁酸的铜纳米颗粒磷酸改性冻凝胶（GP@MBG-Cu-TA）,研究其止血和抗菌作用,为临床创伤及病理性出血提供止血抗菌新材料。 目的:探究磷酸改性冻凝胶负载单宁酸与铜纳米生物活性玻璃后的止血、抗菌及伤口愈合效果。 方法:我们用甲基丙烯酸酐修饰明胶制得甲基丙烯酰明胶（Gelatin methacryloyl,Gel MA）冻凝胶,在Gel MA溶液中引入聚合咪唑磷酸（Imidazole-modified Poly P,Poly-Im）,冻干制得磷酸改性Gel MA冻凝胶（Gel MA-Phophate,GP）,通过核磁共振波谱表征GP冻凝胶结构;我们使用煅烧法制得MBG-Cu,将其混入到5%浓度的单宁酸溶液中,经过冻干制得含单宁酸的铜离子生物玻璃（MBG-Cu-TA）,通过扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）表征生物玻璃结构;将GP冻凝胶与MBG-Cu-TA共同浸泡过夜后冻干制得GP@MBG-Cu-TA。通过SEM、傅里叶红外光谱表征GP@MBG-Cu-TA冻凝胶结构,计算GP@MBG-Cu-TA的孔径率。选用NIH3T3细胞和冻凝胶浸出液共培养,使用细胞增殖实验（Cell Counting Kit-8,CCK-8）、活死细胞染色观察细胞生长状态来评估材料的生物相容性;选用Raw264.7细胞与浸出液共培养,利用免疫荧光染色在共聚焦显微镜下观察Raw264.7细胞形态来评估材料的免疫原性。通过体外孔板凝血实验、测算凝血指数、材料溶血实验、细菌集落形成实验考察GP@MBG-Cu-TA的体外止血、抗菌和血液相容性等功能。最后我们利用大鼠肝脏创伤出血模型、再生障碍型贫血（Aplastic anemia,AA）小鼠模型、A型血友病（Hemophilia A）小鼠模型,将GP@MBG-Cu-TA覆盖至大鼠肝脏创面出血处和凝血功能异常小鼠断尾伤口出血处,记录出血量和出血时间,评估GP@MBG-Cu-TA体内止血效果。同时通过H&E染色、ELISA测试评估复合水凝胶的体内组织相容性,在评估材料的抗菌性能时,我们建立小鼠全皮层缺损感染性伤口后应用材料,计算第7、14天伤口愈合率。 结果:（1）核磁共振氢谱1H与31P结果显示出的特征峰,证明成功实现了对Gel MA的磷酸化改性。与MBG相比,MBG-Cu-TA仍然为球形,直径为80至100nm之间,其形态、尺寸分布方面没有改变。（2）磷酸化改性后使得冻凝胶海绵由坚韧紧密变为蓬松柔软,孔径率增大（77.95±0.001%）,溶胀率增加（3991.0±2.25%）微观结构为疏松多孔结构。（3）添加MBG-Cu-TA后使得冻凝胶抑制了细菌集落形成,具有抗菌性。（4）NIH3T3细胞与材料浸出液共培养后发现细胞黏附性和增殖速度未发生明显改变,细胞形态呈梭形。（5）Raw264.7细胞与材料浸出液共培养后发现细胞形态呈圆形,未发生大面积坏死且细胞未发生极化。（6）体外凝血实验和含血冻凝胶的SEM照片显示GP@MBG-Cu-TA能吸收血液并截留血细胞,材料表面观察到大量红细胞、血小板和纤维蛋白形成。（7）凝血指数测试结果显示GP@MBG-Cu-TA组指数最低,达9.2±4.50%,证明其促进凝血速度最快。（8）在大鼠肝脏损伤模型中,GP@MBG-Cu-TA组能够显著降低出血量（156.17±44.64 mg）及出血时间（65.83±18.15 s）。（9）在小鼠断尾模型中使用GP@MBG-Cu-TA处理伤口,野生型小鼠（49.67±13.83 mg）、再生障碍性贫血模型小鼠（46.0±7.29 mg）与血友病模型小鼠（121.17±41.03 mg）均显示材料能降低出血量。在添加有金黄色葡萄球菌的皮肤损伤愈合模型中,GP@MBG-Cu-TA组在第14天的愈合率（第14天伤口面积/第0天伤口面积x100%）达1.24±0.35%,愈合率较对照组有显著性提高。 结论:使用磷酸化改性冻凝胶可以改变冻凝胶的物理性质,提高液体吸收速度。MBG-Cu-TA赋予了冻凝胶优异的抗菌性能。以天然明胶为基础合成的GP@MBG-Cu-TA冻凝胶具有良好的可降解性和生物安全性,合成简便,易于储存,GP@MBG-Cu-TA冻凝胶可以应用于出血伤口,促进局部凝血,在减少出血量的同时具备抗菌功能。 ...
牙科树脂复合材料的出现是龋齿修复历程上的一场重要改革,其可以通过微创手术尽可能保留牙齿健康的组织结构并提供自然的美观度,逐渐成为了汞合金等传统材料的完美替代品。然而,牙科树脂由于机械强度不足,容易应力折断等问题,限制了其进一步应用。在复合树脂中添加介孔二氧化硅填料,可以与树脂基体形成机械互锁,从而提高复合树脂的机械强度。然而,由于介孔二氧化硅的水解稳定性极差,含介孔二氧化硅的复合树脂在水中浸泡一段时间后,机械性能显著下降。鉴于此,本文提出了在介孔二氧化硅内引入功能元素来提高其水解稳定性,从而改善复合树脂的耐老化性能,优化了复合树脂的综合性能。具体研究内容和结果如下: 1.通过溶胶-凝胶法制备了介孔二氧化硅(MSSs),然后将铝离子通过非均相成核掺入MSSs中形成铝掺杂介孔二氧化硅(Al-MSSs),随后以Al-MSSs颗粒作为功能填料加入复合树脂中,对含Al-MSSs复合树脂力学性能和耐老化性能进行了评估。研究发现,制备的Al-MSSs粒径均一,分散性良好并且具有完整的球形形貌、褶皱状的介孔结构和稳定的抗水解能力。复合树脂的力学性能随着无机填料负载量的增加而逐渐提高,且在相同填料含量下,力学强度和含MSSs的复合树脂接近,均高于实心二氧化硅小球(NSSs)组。在37℃去离子水中老化30天后,含有25 wt%的Al-MSSs的树脂复合材料的弯曲强度仅下降了3.53%,而填充NSSs和MSSs的树脂复合材料的弯曲强度分别下降11.37%和30.29%。Al-MSSs、NSSs和MSSs作为双峰填料时,其对应的弯曲强度下降率分别为4.90%、9.69%和34.61%,其中功能填料含量仅为10 wt%(总填充量为60 wt%)。这说明我们制备的Al-MSSs可以同时提高复合树脂的力学性能和耐老化性能。而且,进一步研究表明,加入Al-MSSs不会明显影响复合树脂的其他物理化学性能。 2.利用溶胶-凝胶法制备了MSSs,然后通过简单的浸泡法制备了锆掺杂介孔二氧化硅(Zr-MSSs),将Zr-MSSs作为无机填料掺入复合树脂中,对含Zr-MSSs的复合树脂力学性能和耐老化性能进行了评估。研究发现,所制备的Zr-MSSs具有独特的褶皱状介孔结构和完整的球形形貌,且分散性良好,粒径均匀,其中Zr原子百分比为1.29%。复合树脂机械性能随着无机填料负载量的增加而逐渐提高。将其在37℃的去离子水中浸泡后,含有25 wt%的Zr-MSSs颗粒的树脂复合材料浸泡后的弯曲强度相比浸泡前的力学性能下降了6.61%。而相同含量下含MSSs和NSSs的复合树脂的弯曲强度分别下降了30.29%和11.37%。采用商用树脂3M Z350XT和Zr-MSSs、MSSs以及NSSs作为双峰填料(其中功能填料含量为10%,填料总含量为60%)的复合树脂进一步评价其耐老化性能。其对应的弯曲强度相比浸泡前分别下降了15.19%、7.42%、34.61%和9.67%。细胞毒性实验表明,Zr的引入没有明显的细胞毒性。说明我们所制备的Zr-MSSs可以显著提高复合树脂的力学性能和耐老化性能,且不影响复合树脂的其他使用性能。 ...
骨缺损是一类常见的临床疾病,当下研究者关注的焦点是改进骨修复材料,以期更好地满足临床骨缺损治疗需求。 本文从改进骨修复材料成骨活性以及缓解感染性骨缺损的局部高活性氧（ROS）微环境出发,对介孔生物活性玻璃（MBG）进行相应功能化设计制备了两种纳米粒子,并进行相应理化性能和骨修复性能研究。具体研究内容包括两部分: （1）无定形磷酸钙（ACP）具有高生物活性,在骨骼和牙齿生物矿化过程中扮演关键角色。然而ACP在水溶液中不稳定,容易快速相变为羟基磷灰石（HAP）。本章为了设计生物活性骨修复材料,选择MBG作为纳米载体,在介孔受限通道内原位负载ACP,成功制备了MBG@ACP纳米粒子。对MBG@ACP的结构形貌、理化性能、牙齿仿生矿化修复、体外HAP形成能力以及成骨性能进行检测。透射电镜下观察MBG@ACP为球形纳米粒子,由于ACP的负载,放射状介孔通道不明显。比表面积、孔体积等由于ACP的负载而减小。ACP的负载可提高生物活性,表现为诱导牙齿仿生矿化封闭牙本质小管以及在模拟体液（SBF）中快速反应生成HAP。MC3T3-E1细胞成骨分化实验结果表明MBG@ACP通过释放矿物离子上调成骨相关基因以及促进矿化结节表达。蛋白免疫印迹及免疫荧光结果显示MBG@ACP促进成骨相关蛋白的高表达。最后大鼠颅骨缺损模型表明MBG@ACP以骨粉的形式填充至缺损区可促进骨修复。 （2）感染性骨缺损的局部高ROS微环境要求材料设计时引入抗氧化剂,发挥清除ROS、调控局部炎症微环境以及促成骨分化能力。单宁酸（TA）是一种天然抗氧化剂,具有良好生物相容性,可与金属离子快速配位,在不同基材表面快速形成金属-酚网络（MPNs）。本章在MBG生物活性以及MPNs的普遍适应性基础上,室温下通过TA的酚羟基与锌离子配位作用快速在MBG表面修饰了TA-Zn网络,制备了MBG@TA-Zn纳米粒子。对MBG@TA-Zn的结构形貌、理化性能、生物相容性、抗菌性能、抗氧化性能以及成骨性能进行表征。透射电镜图像和DLS结果显示MBG@TA-Zn分散性好,粒子尺寸比MBG稍大,纳米粒子表面粗糙。细菌实验结果表明MBG@TA-Zn能破坏细菌生物膜。正常及氧化应激状态下的生物相容性结果显示MBG@TA-Zn细胞毒性低,能清除ROS,保护细胞免受氧化应激损伤。脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞构建内源性氧化应激模型后经RT-qPCR检测炎症细胞因子的表达,结果为TNF-α,iNOS等M1型促炎因子表达下调及CD 206,Arg-1等M2型抗炎因子表达上调。此外免疫荧光染色结果也表明MBG@TA-Zn可以清除ROS,促进巨噬细胞M2型极化。过氧化氢（H2O2）刺激MC3T3-E1细胞构建外源性氧化应激模型,RT-qPCR检测成骨基因表达、ALP染色及茜素红染色实验结果表明MBG@TA-Zn可以在氧化应激下清除ROS,促进成骨分化。 综上,本文通过简单的方法对MBG进行功能化设计,成功制备了两种不同的纳米粒子。MBG@ACP具有优良生物活性、矿化诱导能力及成骨分化能力,可以骨粉的形式植入骨缺损区实现骨再生。MBG@TA-Zn可以清除ROS,调控氧化应激微环境,还兼具抗菌及促成骨性能,有望用于感染性骨缺损的治疗。 ...
单原子催化剂(SACs)作为一类杰出的催化材料,展现出极高的活性、选择性以及稳定性。具有催化作用的单个原子,被有效地分散并固定在支撑材料上,确保了原子效率的最大化。利用酚醛树脂前驱体中大量的羟基和醚键与铜元素进行约束配位,在高温下掺杂氮元素制备得到介孔中空铜单原子纳米酶(Cu-SAC)。Cu-SAC具有独特的介孔结构以及相对完整的空腔,比表面积约255.2 m2/g,平均孔径为6.91 nm,铜元素负载量达到5.18 wt%。本论文针对Cu-SAC设计开发了两种负载不同药物的纳米催化剂,通过响应肿瘤微环境增强氧化应激,杀死肿瘤细胞。主要研究内容如下: 1.以介孔中空铜单原子纳米酶为载体实现化疗协同化学动力学治疗联合抗肿瘤。第二章设计合成了负载化疗药物的介孔中空铜单原子纳米酶(Cu-SAC@DOX),并在表面修饰透明质酸(Cu-SAC@DOX@HA),实现化疗和CDT协同治疗。Cu-SAC@DOX@HA透明质酸特异性地与肿瘤细胞表面的CD-44受体结合并靶向它们。在体内酸性环境和透明质酸酶的共同作用下释放DOX,诱导癌细胞凋亡(抑瘤率达到64%)。Cu-SAC上的铜单原子活性位点暴露在癌细胞的酸性环境中,将内源性H2O2分解成高毒性的羟基自由基(·OH),有利于杀死癌细胞。 2.以介孔中空铜单原子纳米酶为载体实现钙超载协同化学动力学疗法治疗肿瘤。第三章设计合成了负载过氧化钙(CaO2)(负载量42.2 wt%)的介孔中空铜单原子纳米酶,并修饰透明质酸(Cu-SAC@CaO2@HA)。透明质酸为纳米催化剂提供靶向能力,过氧化钙在酸性环境下解离,自供应H2O2的同时释放Ca2+(16h释放率达到84.95 wt%)。Ca2+不仅诱导肿瘤细胞渗透压突变和细胞钙化,还会诱导肿瘤细胞中线粒体的功能障碍,实现肿瘤细胞钙超载,协同化学动力学治疗显著增强抗肿瘤治疗效果。 综上所示,本论文针对Cu-SAC设计开发了两种负载不同药物的纳米催化剂Cu-SAC@DOX@HA 和 Cu-SAC@CaO2@HA 用于抗肿瘤治疗。 ...
煤气化渣是煤气化工业产生的固体废物,具有优良的物理化学性质,近些年来开发出了多种煤气化渣的高值化利用方式,特别是在多孔材料的制备和应用方面,但其在处理困难、成分复杂的实际工业废水中的应用还研究的尚少。本文以煤气化细渣为原料,利用酸浸法制备出了煤气化渣基碳硅介孔材料（AC-FCGS）,采用碳热还原法制备出了一种煤气化渣基Fe/Cu双活性非均相Fenton催化剂（Fe/Cu-AC-FCGS）,最后将Fe/Cu-AC-FCGS催化剂应用到废纸浆厂二级生化处理出水的深度处理中。 AC-FCGS的制备结果表明原料粒径和酸浓对煤气化渣基碳硅介孔材料的孔结构影响较大,原料粒径和酸浓通过影响残余碳含量和金属氧化物浸出率,从而影响了煤气化渣基碳硅介孔材料的孔结构,在原料选用FCGS1、酸浓为16 wt%（质量分数）、反应温度为30℃、反应时间为30 min的最优条件下制备得到了比表面积为566 m2/g、孔容为0.528 cm3/g、孔径主要分布在2-5 nm的AC-FCGS;AC-FCGS吸附甲基橙的过程符合Langmuir等温线模型,AC-FCGS对甲基橙的吸附量可达89.13 mg/g,吸附动力学符合伪二阶动力学模型。 碳热还原法制备Fe/Cu-AC-FCGS研究结果表明,Fe/Cu-AC-FCGS中活性物质的组成和含量由煅烧温度和Fe/Cu摩尔比所控制,而浸渍液浓度通过控制Fe/Cu-AC-FCGS中活性位点的数量,从而影响了Fe/Cu-AC-FCGS的催化活性。在煅烧温度为900℃,浸渍液浓度为0.2 mol/L,Fe/Cu摩尔比为2:1的条件下,制备出来的催化剂具有最高的活性,对氯苯酚的去除率可达96.82%。此时Fe/Cu-AC-FCGS中的活性物质主要以Fe0和Cu0的形式存在,其含量分别为5.24%和2.48%。 Fe/Cu-AC-FCGS催化剂催化H2O2深度处理造纸中段废水的研究结果表明,废水处理最佳工艺为初始p H为5,H2O2投加量16 mmol/L,催化剂投加量1.25 g/L,反应时间120 min,此时COD去除率为67.85%,色度去除率为97.44%,出水CODCr值为63.13 mg/L。回用5次后的Fe/Cu-AC-FCGS催化剂经过碳热还原再处理,COD去除率和色度去除率分别从38.27%和65.79%提高到52.49%和82.17%。Fe/Cu-AC-FCGS催化H2O2反应体系更加符合伪二级动力学反应,催化反应体系中·OH为主要的氧化物质。Fe/Cu-AC-FCGS催化H2O2能够有效降解废水中的有机物,大大降低废水的污染负荷。 ...
介孔二氧化钛纳米粒子具有高比表面积、孔径均一可调、良好的稳定性和耐用性以及高效的光催化活性等优势,在紫外吸收、光催化和化学稳定性等方面的能力优于普通二氧化钛纳米粒子,且粒径越小的介孔二氧化钛纳米粒子性能越高。因此,均一化制备小尺寸介孔二氧化钛纳米粒子是实现其在抗紫外线和抗菌等生物医学领域应用的关键。瞬时纳米自组装技术是一种能够在极短时间内实现纳米尺度材料自组装的技术,其基于分子间作用力和热力学驱动力的原理,通过精确控制相关反应条件和前驱体性质,可使纳米材料在短时间内自发地形成有序结构,具有高效、精准和可控的特点,在均一化制备具有特定形状、尺寸和功能的纳米结构方面具有显著优势。为此,本论文提出一种多步瞬时纳米自组装体系,通过对钛前驱体的水解和缩合驱动力进行调节,旨在均一化制备小尺寸介孔二氧化钛纳米粒子（Multi-step preparation of Mesoporous Titanium Nanoparticles,M-MTNs）,并对其光催化特性、紫外线防护能力以及抗菌效果进行系统性评价,开展了如下研究工作: （1）通过多步瞬时纳米自组装技术成功制备出了小粒径（35 nm）、高比表面积（416.9m2/g）、大孔体积（0.59 cm3/g）的介孔二氧化钛纳米粒子M-MTNs,其光催化活性优于市售P25和传统方法制备的B-MTNs。 （2）通过小鼠皮肤急性光损伤模型,评估了M-MTNs的抗紫外线能力和安全性,M-MTNs显著减轻了紫外诱导的小鼠皮肤急性损伤,降低了损伤部位促炎细胞因子水平,与P25和B-MTNs相比具有更强的保护皮肤免受紫外损伤能力,未见系统性毒副作用。 （3）M-MTNs比B-MTNs及P25展示出更优异的抗菌能力,其可显著加快小鼠绿脓杆菌感染伤口的愈合进程,降低损伤部位促炎因子水平,促进胶原蛋白沉积、肉芽组织再生以及新生血管的形成,具有比P25和B-MTNs更强的体内外抗菌能力。 综上所述,本论文开发了多步瞬时纳米自组装技术实现小尺寸介孔二氧化钛纳米粒子的均一化制备,为复杂有序纳米结构的宏量均一构筑提供新方法;构筑了具有优异光学特性的介孔二氧化钛纳米粒子,为皮肤损伤的高效、安全防治提供新材料。 ...
癌症严重威胁人类的健康和幸福生活。纳米载体在提升癌症治疗效率方面发挥了重要作用。壳聚糖和聚多巴胺分别作为天然聚合物和人工合成聚合物,具有良好的生物相容性,是药物递送载体的良好选择。如何将药物精准释放在肿瘤部位是提高肿瘤治疗效率的首要问题。提高抗癌药物的利用效率有利于进一步增强癌症治疗效果。合适的封孔剂有助于纳米载体以理想的方式将药物递送至肿瘤部位。此外,合理设计纳米载体的化学修饰,药物负载和封孔步骤,使药物在纳米颗粒的制备过程中保持原有活性,是构建药物递送平台不容忽视的问题。 基于上述考虑,本论文首先构建了基于壳聚糖（Chitosan,CS）的温敏纳米平台用于肿瘤光热和化学联合治疗。然后,将CS与1-十四醇共包裹的介孔聚多巴胺（Mesoporous polydopamine,m PDA）纳米颗粒用于双重增强抗肿瘤治疗。基于肿瘤微环境独特的生理特征,开发了Mn O2封孔并包裹血小板膜的m PDA纳米颗粒用于肿瘤化学和化学动力学协同治疗。最后,将CS优先功能化,并通过物理吸附对m PDA纳米颗粒进行封孔,用于双向增强抗肿瘤治疗。本论文的具体内容如下: （1）基于壳聚糖的温敏纳米平台用于肿瘤光热和化学联合治疗 为了将药物精准递送至肿瘤部位并释放,本研究构建了基于CS的温敏纳米平台用于乳腺癌光热和化学联合治疗。将p H敏感的CS与温敏材料聚N-乙烯基己内酰胺（Poly-N-vinylcaprolactam,PNVCL）接枝,并用靶向配体生物素（Biotin,Bio）修饰,制备聚合物Bio-CS-PNVCL。该聚合物通过自组装形成负载吲哚菁绿（Indocyanine green,ICG）和阿霉素（Doxorubicin,DOX）的DOX/ICG@Bio-CS-PNVCL纳米颗粒。在近红外光的照射下,ICG将近红外光转化为热,诱导纳米颗粒中的PNVCL发生显著的亲疏水相变并释放药物。体外和体内实验的结果表明,该药物递送系统具有良好的生物相容性,能够特异性地被乳腺癌细胞摄取,并有效地引起乳腺癌细胞死亡。 （2）壳聚糖与1-十四醇共包裹介孔聚多巴胺纳米颗粒用于双重增强抗肿瘤治疗 为了解决长时间化疗和高温光热治疗效果差的问题,本研究开发了CS与1-十四醇（1-Tetradecanol,TD）共包裹的m PDA纳米颗粒用于增强肿瘤化疗和光热治疗。将m PDA纳米颗粒共负载阿霉素（DOX,D）和糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose,DG）。然后,将相变材料TD作为门控开关填充在m PDA中。将CS依次与聚乙二醇二羧酸和靶向配体生物素接枝,制备聚合物Bio-CS-PEG（BCP）。最后,将BCP包裹在纳米颗粒表面,制备D/DG@m PDA@TD/BCP纳米平台。纳米颗粒通过生物素主动靶向至肿瘤细胞。在激光照射下,m PDA进行光热转换,用于肿瘤光热治疗。此外,m PDA产生的热能够诱导TD发生固-液相变,导致门控打开,药物释放。DG可以降低细胞内ATP含量,从而抑制热休克蛋白90（Heat shock protein 90,Hsp90）表达,提高肿瘤细胞对热的敏感性,增强光热治疗效果。此外,DG导致的线粒体超极化可以增强DOX诱导的线粒体去极化,从而促进细胞凋亡,提高化疗效率。该纳米平台在细胞和动物实验中均表现出良好的治疗效果,提供了一种优异的策略用于同时增强化疗和光热治疗,提升了乳腺癌治疗效率。 （3）MnO2封孔并包裹血小板膜的介孔聚多巴胺纳米颗粒用于肿瘤化学和化学动力学协同治疗 介孔聚多巴胺通过π-π堆积或分子间作用力负载药物易导致药物早期泄露,因此,本研究将Mn O2作为智能封孔剂构建多功能纳米平台。将顺铂（Cisplatin,CP）负载到m PDA纳米颗粒中,并用Mn O2封孔。然后,将血小板膜（Platelet membrane,PLTM）包裹在纳米颗粒表面,制备PLTM-CP@m PDA/Mn O2纳米平台。PLTM上的P-选择素能够与卵巢癌细胞膜上高表达的CD44受体结合,从而赋予纳米颗粒靶向性能。此外,PLTM上的CD47蛋白可以阻止纳米颗粒被巨噬细胞吞噬,有利于免疫逃逸。Mn O2在肿瘤微环境中被高浓度的谷胱甘肽还原为Mn2+,导致CP释放。Mn2+可以催化H2O2生成·OH,进行化学动力学治疗。CP既可以作为化疗药物,又能够增加细胞内的H2O2浓度,增强化学动力学治疗,实现化疗和化学动力学治疗的协同作用。此外,Mn2+还可以用作磁共振成像的造影剂。研究发现,PLTM-CP@m PDA/Mn O2纳米颗粒能够靶向卵巢癌细胞,并在肿瘤部位引起广泛的细胞凋亡。此外,该纳米平台具有良好的血液相容性。总之,该纳米平台以Mn O2为智能封孔剂,实现了卵巢癌化学和化学动力学协同治疗。 （4）功能化壳聚糖包裹介孔聚多巴胺纳米颗粒用于双向增强抗肿瘤治疗 为了避免通过化学反应进行封孔影响所负载药物的活性,本研究将化学反应与封孔步骤分开,巧妙地保护了药物活性。首先,通过透明质酸（Hyaluronic acid,HA）和聚乙二醇二羧酸修饰CS制备聚合物HA-CS-PEG。然后,利用m PDA纳米颗粒负载DOX和槲皮素（Quercetin,QUE）。最后,将HA-CS-PEG通过物理吸附包裹在m PDA表面,制备DOX/QUE@m PDA/HA-CS-PEG纳米颗粒。在HA的靶向作用下,纳米颗粒聚集在肿瘤部位。在微酸性的肿瘤微环境中,CS通过质子化溶胀,使DOX和QUE释放。QUE是抗血管生成剂,能够抑制血管生成。在近红外光的照射下,m PDA进行光热转换用于光热治疗。此外,QUE能够抑制热休克蛋白70（Heat shock protein 70,Hsp70）表达,增强光热治疗效果。而光热治疗产生的高温又能进一步破坏肿瘤血管,实现了抗血管生成和光热治疗之间的相互增强。我们探究了QUE对细胞内ATP含量的影响,通过细胞和动物实验评估了该纳米平台的乳腺癌治疗效果。 本论文中,我们构建了功能化壳聚糖/聚多巴胺纳米药物,依次实现了不同治疗方法之间的联合、增强、协同和相互增强,提高了抗癌药物的治疗效率。 ...
本研究以介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporous silica nanoparticles,MSN）为研究对象,深入探讨了其作为新型绿色纳米杀菌剂对马铃薯晚疫病病原体—致病疫霉菌（Phytophthora infestans）产孢过程的控制效果及其作用机制,并系统研究了MSN对马铃薯植株生长、生理生化特性、元素吸收以及抗病性的影响。通过在实验室前期合成方法的基础上对MSN进行扩孔,合成了具有超高比表面积（786.28 m2/g）的MSN,通过扫描电镜、透射电镜、傅里叶红外光谱、zeta电位测定等多种技术手段,对MSN的物理化学特性进行了全面表征,发现其具有高比表面积、多孔结构、表面富含羟基且带负电等特性。平板对比试验表明MSN能长期有效抑制P.infestans的生长,与商业杀菌剂相比具有显著优势。 此外,研究发现MSN能够显著抑制P.infestans的生长和繁殖,主要表现在孢子囊形态结构的改变、游动孢子释放和生物膜形成受抑制以及游动孢子侵染能力下降等方面。P.infestans孢子囊的产生和质量直接影响病菌的传播范围和侵染能力,进而影响病害的发生和流行。对比实验结果表明,经过MSN处理的P.infestans孢子囊畸形率与对照组相比有显著差异,在200 mg/mL的MSN处理下,孢子囊畸形率可达50%以上,而对照组的畸形率仅为10%左右,孢子囊萌发率和游动孢子释放率也分别下降了66.7%和48.5%。 在深入探究氧化应激及DNA损伤的实验过程中,发现MSN处理可诱导P.infestans孢子囊产生氧化应激反应,诱导产生三种不同类型的活性氧（ROS）,具体包括超氧阴离子(O2·-)、羟基自由基（·OH）和单线态氧（1O2）,ROS的大量积累对P.infestans孢子囊的细胞结构和功能产生了多方面的影响,导致抗氧化酶活性变化,细胞膜脂质过氧化损伤、使细胞内容物质泄漏并造成DNA损伤,从而抑制孢子囊的致病性,并且随着处理时间的延长,MSN还可能在孢子囊内部聚集并进一步引发游动孢子的死亡。 结合转录组学分析进一步揭示了MSN对P.infestans产孢期间基因表达的影响。研究发现,在MSN处理下,P.infestans共有853个差异表达基因（DEGs）,其中342个基因上调,511个基因下调。特别是在氧化应激和解毒相关基因中,6个氧化应激相关基因表达上调,10个解毒相关基因表达下调,表明MSN可能 通过诱导氧化应激来抑制P.infestans的产孢或孢子囊畸形生长。此外,核糖体生物合成和嘌呤代谢途径中的基因表达统一下调可能影响P.infestans的能量消耗和嘌呤水平,进而影响其生长和致病能力。 盆栽实验中,带有异硫氰酸荧光素（FITC）标记的MSN被观测到能够从马铃薯（Solanum tuberosum）叶片向下转移到根部,增强植株的生理和生化过程,提高对P.infestans的抵抗力,促进植株伸长生长并增强抗倒伏能力。实验数据显示,经过MSN处理的马铃薯植株在水分含量、叶绿素含量、可溶性糖含量和脯氨酸含量方面均有显著增加,并且能够影响马铃薯植株对各种微量元素的吸收与利用。特别是在300 mg/L的MSN处理下,马铃薯叶片的水分含量增加了3.98%,可溶性糖含量增加了21.5%,脯氨酸含量增加了10.47%。MSN处理还显著提高了叶片中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）等抗氧化酶的活性,增强植株抗氧化防御能力。这些结果表明,MSN不仅能提高马铃薯的水分保持能力,还能增强其对非生物胁迫的抵抗以及马铃薯晚疫病病原菌P.infestans的侵染。 在土壤微生物安全性方面,MSN对土壤微生物群落多样性的影响不显著。主成分分析（PCA）结果显示,MSN处理的土壤样本与对照组样本的相似性高,表明MSN对土壤微生物群落结构的影响有限。Chao 1指数和ACE指数作为评估样本丰富度的指标,结果显示MSN处理的土壤样本与对照组样本的差异不显著,表明MSN对土壤微生物群落的丰富度影响较小。Shannon多样性指数显示,MSN处理的土壤微生物群落多样性较高,表明MSN对土壤微生物群落的多样性影响不显著。 综上所述,本研究证实了MSN作为一种新型绿色纳米杀菌剂在控制马铃薯晚疫病中的潜力。MSN不仅能显著抑制P.infestans的生长和繁殖,还能增强马铃薯植株的生理和生化过程,提高植株对病原体的抵抗力,且对土壤微生物友好。这些发现为开发新型、环保的马铃薯晚疫病控制策略提供了科学依据,对于全球食品安全和农业可持续发展具有重要意义。 ...
废塑料大量累积引发的环境污染问题日趋严峻。重要的化工基础原料单环芳烃(MAHs)依赖于石油的催化重整制备,但石油资源日渐枯竭且不可再生,需寻找新的可再生的替代原料来制备。通过催化裂解可将废塑料定向转化为高附加值MAHs,这不仅使解决了废塑料的环境污染和能源枯竭问题,还实现了废塑料资源化利用。ZSM-5分子筛被广泛用于催化转化塑料制芳烃。但传统ZSM-5分子筛合成使用纯化学原料和有机模板剂,存在合成成本高和环境污染的问题,此外由于ZSM-5分子筛的微孔限制造成扩散问题,导致积碳的产生,降低了催化剂的活性。本文使用粉煤灰为铝源,硅溶胶或硅灰为硅源,通过水热活化-晶化两步法,不使用有机模板剂低成本合成了ZSM-5分子筛;进一步考察合成的分子筛催化裂解混合塑料(MPP)和实际混合塑料废弃物(MPW)制备MAHs的性能。主要研究内容和结论如下: (1)使用碱熔粉煤灰和硅溶胶通过水热活化-水热晶化两步法合成了ZSM-5分子筛(FAZ-2-48h)。通过对比催化裂解单种塑料和混合塑料的研究证明:富氢塑料(LDPE和PP)和贫氢塑料(PS)之间存在协同作用,促进了液体产率的提高。在550°C,剂料比为1:1时,使用FAZ-2-48h催化裂解MPP时液体产率为42.7%,MAHs选择性为84.3%。催化裂解MPW时,液体产率为24%,MAHs选择性为86%,均高于商业ZSM-5(CZSM-5,21.6%,82.2%)。长期裂解实验表明FAZ-2-48h具有良好的使用稳定性。进行成本核算,FAZ产品售价最高可达95.11元/kg,显著低于CZSM-5售价(约240元/kg) (2)在上述水热活化-晶化两步法合成过程中通过添加甘蔗渣、甘蔗渣水解液和甘蔗渣炭合成三种介孔ZSM-5分子筛,分别命名为GZZ、GZZS和GZZT。结果表明所有合成的分子筛的平均孔径在2.5nm左右,且b轴厚度变薄,这有助于提高传质速率。将合成的分子筛用于550°C催化裂解MPP,其中0.9-GZZ的MAHs选择性最高为92.7%,比FAZ-2-48h高8.4%,液体产率达到了40.33%。使用0.9-GZZ催化裂解MPW时,液体产率为26.0%,MAHs选择性为88.2%,均高于FAZ-2-48h。长期稳定性实验表明0.9-GZZ具有良好的稳定性。 (3)为了进一步降低分子筛的合成成本,分别使用硅灰充当硅源,粉煤灰充当铝源,通过水热活化-晶化两步法合成了ZSM-5分子筛。在550°C,剂料比为1:1的条件下,FSZ-2-72h催化裂解MPP的液体产率最高,达到50.03%,MAHs选择性为84.13%。在裂解MPW时,液体产率和MAHs选择性分别为28%和88%,催化效果均优于CZSM-5。经过成本核算,FSZ-2-24h售价最高可达90.71元/kg,低于FAZ分子筛(95.11元/kg)和CZSM-5的售价(240元/kg) ...
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